MRNA Teknolojisi Dünyayı Nasıl Değiştirebilir?

Pfizer-BioNTech ve Moderna aşılarının arkasındaki ustaca teknoloji olan sentetik mRNA, ani bir atılım veya yeni bir keşif gibi görünebilir. Bir yıl önce, dünyadaki hiç kimse mRNA aşısının ne olduğunu bilmiyordu, çünkü dünyadaki hiçbir ülke şimdiye kadar bunu onaylamamıştı. Aylar sonra, aynı teknoloji bilim tarihindeki en hızlı iki aşı denemesine güç verdi.

Pek çok atılım gibi, bu görünürdeki bir gecede başarı, yapım aşamasında onlarca yıl oldu. Bir Macar bilim adamının erken mRNA araştırmalarına öncülük ettiği 1970’ler ile 14 Aralık 2020’de Amerika Birleşik Devletleri’nde ilk yetkili mRNA aşısının uygulandığı gün arasında 40 yıldan fazla bir süre geçti. Neredeyse birkaç kariyeri mahvetti ve neredeyse birkaç şirketi iflas ettirdi.

MRNA hayali kısmen sebat etti çünkü temel prensibi kışkırtıcı derecede basitti, hatta güzeldi: Dünyanın en güçlü ilaç fabrikası hepimizin içinde olabilirdi.

İnsanlar hemen hemen her vücut işlevi için proteinlere güvenirler; Haberci ribonükleik asit anlamına gelen mRNA, hücrelerimize hangi proteinleri üreteceklerini söyler. İnsan tarafından düzenlenen mRNA ile, güneşin altında hemen hemen her proteini yapmak için hücresel mekanizmamıza teorik olarak komuta edebilirdik. Organları onarmak veya kan akışını iyileştirmek için vücutta doğal olarak oluşan molekülleri toplu olarak üretebilirsiniz. Ya da hücrelerimizden, bağışıklık sistemimizin bir istilacı olarak tanımlayıp yok etmeyi öğreneceği menü dışı bir protein pişirmesini isteyebilirsiniz.

COVID-19’a neden olan koronavirüs söz konusu olduğunda, mRNA aşıları, hücrelerimize ayırt edici “spike proteinini” yapmaları için ayrıntılı talimatlar gönderir. Bağışıklık sistemimiz, yabancı davetsiz misafirleri görerek, mRNA’yı devre dışı bırakmadan bu proteinleri yok etmek için hedefler. Daha sonra, tam virüsle karşılaşırsak, vücudumuz başak proteinini tekrar tanır ve ona iyi eğitimli bir ordunun hassasiyetiyle saldırarak enfeksiyon riskini azaltır ve ağır hastalıkları engeller.

Ancak mRNA’nın hikayesi muhtemelen COVID-19 ile bitmeyecek: Potansiyeli bu salgının çok ötesine uzanıyor. Bu yıl, Yale’deki bir ekip, belki de dünyanın en yıkıcı hastalığı olan sıtmaya karşı aşı yapmak için benzer bir RNA tabanlı teknolojinin patentini aldı. MRNA’nın düzenlenmesi çok kolay olduğu için Pfizer, onu sürekli olarak mutasyona uğrayan ve her yıl dünya çapında yüz binlerce insanı öldüren mevsimsel griplere karşı kullanmayı planladığını söylüyor. Geçen yıl Pfizer ile ortaklık kuran şirket BioNTech, vücuda ilerlemiş kanserle savaşmayı öğretmek için spesifik tümörlerle ilişkili talep üzerine proteinler oluşturacak kişiselleştirilmiş tedaviler geliştiriyor. Fare deneylerinde, sentetik-mRNA tedavilerinin multipl sklerozun etkilerini yavaşlattığı ve tersine çevirdiği gösterilmiştir. BioNTech’in baş tıp sorumlusu Özlem Türeci, “mRNA’nın genel olarak dönüşümsel olabileceğine şimdi daha önce olduğundan daha fazla ikna oldum,” dedi. “Prensip olarak, proteinle yapabileceğiniz her şey mRNA ile değiştirilebilir.”

Prensip olarak milyar dolarlık yıldız işareti. mRNA’nın vaadi, pahalı-ama-deneyselden şanlı-ama-spekülatif olana kadar değişmektedir. Ancak geçen yıl, bilimsel ilerlemenin uzun gebelik dönemlerinden sonra aniden gerçekleşebileceğini hatırlattı. Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü Aşı Araştırma Merkezi direktörü John Mascola, “Bu kesinlikle mRNA için bir çıkış partisi oldu” diyor. “Bilim dünyasında, RNA teknolojisi yılın en büyük hikayesi olabilir. İşe yarayıp yaramadığını bilmiyorduk. Ve şimdi yapıyoruz.”

Prensip olarak milyar dolarlık yıldız işareti. mRNA’nın vaadi, pahalı-ama-deneyselden şanlı-ama-spekülatif olana kadar değişmektedir. Ancak geçen yıl, bilimsel ilerlemenin uzun gebelik dönemlerinden sonra aniden gerçekleşebileceğini hatırlattı. Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü Aşı Araştırma Merkezi direktörü John Mascola, “Bu kesinlikle mRNA için bir çıkış yolu oldu” diyor. “Bilim dünyasında, RNA teknolojisi yılın en büyük hikayesi olabilir. İşe yarayıp yaramadığını bilmiyorduk. Ve şimdi yapıyoruz. ”

1. Atılımın Uzun Yolu

40 yıldan fazla bir süredir, sentetik RNA yararlı hiçbir şey yapamadı. 1978’de Katalin Karikó, yapabileceği fikri üzerinde çalışmaya başladığında Macaristan Szeged’deki Biyolojik Araştırma Merkezi’nde genç bir bilim insanıydı. 1980’lerde ABD’ye gitmek için Macaristan’dan ayrıldı. Pennsylvania Üniversitesi’nde, vücudun hemen reddetmediği mRNA’yı tasarlamak için hala mücadele etti. Araştırması devlet bağışlarının ve üniversite meslektaşlarının desteğini çekemeyince rütbesi düşürüldü.

On yıl süren bir uyum ve başlangıçtan sonra, Karikó ve araştırma ortağı Drew Weissman nihayet 2000’li yılların başlarında patlak verdi. Sentetik mRNA’yı hücrenin savunmasını aşmak için, onun moleküler yapı taşlarından birini, bir RNA ipliğini oluşturan nükleositleri ince ayarlamaları gerektiğini fark ettiler. Gazeteciler Damian Garde ve Jonathan Saltzman, bilim sitesi Stat için “Karikó ve Weissman, çözümün bir lastiği değiştirmenin biyolojik eşdeğeri olduğunu keşfetti.”

Makale, ABD’de doktora sonrası araştırmacılardan, profesörlerden ve risk sermayedarlarından oluşan atılgan bir grubun dikkatini çekti. Adı değiştirilmiş ve RNA: Moderna kelimelerini bir araya getiren bir şirket kurdular. Almanya’da immünoterapi araştırmalarında geçmişe sahip evli bir çift olan Uğur Şahin ve Özlem Türeci de büyük bir potansiyel gördü. Kanser için mRNA tabanlı tedavileri araştırmak için bir tanesi de dahil olmak üzere birkaç şirket kurdular: BioNTech.

Türeci bana “Başladığımızda sektörde çok fazla şüphe vardı, çünkü bu onaylanmış ürünü olmayan yeni bir teknolojiydi” dedi. “İlaç geliştirme büyük ölçüde düzenlenmiştir, bu nedenle insanlar deneyimledikleri yollardan sapmaktan hoşlanmazlar.” BioNTech ve Moderna hayırseverlerin, yatırımcıların ve diğer şirketlerin desteği sayesinde yıllarca onaylanmış ürünler olmadan baskı yaptı. Moderna, Zika da dahil olmak üzere virüslere karşı aşılar geliştirmek için NIH ile ortaklık kurdu ve Savunma İleri Araştırma Projeleri Ajansı DARPA’dan on milyonlarca dolar aldı. 2018’de Pfizer, grip için mRNA aşıları geliştirmek üzere BioNTech ile bir anlaşma imzaladı.

Pfizer’in viral aşı araştırma ve geliştirme programlarını yöneten Philip Dormitzer, “Teknoloji başlangıçta büyük hızı ve esnekliği nedeniyle grip için bize çekici geldi,” dedi. “MRNA’yı çok hızlı bir şekilde düzenleyebilirsiniz. Bu, Kuzey ve Güney Yarımküre için her yıl güncellenmiş iki aşı gerektiren grip gibi bir virüs için oldukça yararlıdır. ”

Koronavirüs salgını Wuhan şehrini kapattığında, Çin, Moderna ve BioNTech teknolojilerinin ince ayarını yapmak için yıllar harcamıştı. Salgın tüm dünyaya yayıldığında, Pfizer ve BioNTech derhal grip araştırmalarını SARS-CoV-2’ye yönlendirmeye hazırdı. Dormitzer, “Bu, araştırmacılarımızın grip proteinini koronavirüs başak proteini ile değiştirmelerinin bir örneğiydi” dedi. “O kadar büyük bir sıçrama olmadığı ortaya çıktı.”

Onlarca yıllık temel araştırmalara dayanan yıllarca süren mRNA klinik çalışmasıyla donanmış bilim adamları, SARS-CoV-2’nin gizemini şaşırtıcı bir hızla çözdüler. 11 Ocak 2020’de Çinli araştırmacılar virüsün genetik dizisini yayınladı. Moderna’nın mRNA aşı tarifi yaklaşık 48 saat içinde tamamlandı. Şubat ayının sonlarına doğru, aşı partileri klinik deneyler için Bethesda, Maryland’e gönderildi. Gelişimi, Trump yönetiminin Moderna’lar da dahil olmak üzere birçok aşı adayına milyarlarca dolar yatırım yapan Warp Speed Operasyonu tarafından hızlandırıldı. Bir Hollywood destanının mükemmel zamanlamasına sahip olan mRNA, yaklaşık 40 yıl süren araştırmalardan sonra vaat edilen topraklara girdi. Bilimsel ilerleme, tipik iki hızda ilerlemişti – yavaşça, yavaşça, sonra birden bire.

2. Daha Hızlı, Daha Hızlı!

Hız ve çeviklik, mRNA’da hem DARPA hem de Pfizer’ı ilk ilgilendiren niteliklerdi. Ve eğer teknoloji bu salgından sonra daha fazla atılımın kilidini açarsa, hız ve çeviklik başrol oynayacak.

Sıtma, çoğu küçük çocuklar olmak üzere her yıl 400.000’den fazla insanı öldürüyor. Bir virüs veya bakteriden değil, plazmodyum adı verilen ayrı bir filuma ait bir organizmadan kaynaklanır. Plasmodia, bağışıklık sistemlerimizden kaçmak için bir dizi şekil değiştirme stratejisine sahiptir. Çoğu hastalıkta, onu bir kez yakalarsınız ve ileride bir miktar koruma geliştirirsiniz. Ancak sıtma, hücresel savunmamızı sarsarak, hastalığa defalarca yakalanmamızı mümkün kılar. Bu aynı zamanda sıtmaya karşı aşılamayı zorlaştırır: Mevcut tek aşı, dört atışlık bir rejimden sonra bile pek iyi sonuç vermez.

Geçen ay, farelerde umut vaat eden, sıtmaya karşı RNA bazlı bir aşı için patent onaylandı. “Yıllardır bu aşı üzerinde çalışıyoruz, ancak COVID aşılarının başarısı nedeniyle son altı ayda tüm manzara değişti,” aşının ortak mucidi ve Yale Tıp Fakültesi’nden bir bilim adamı olan Richard Bucala, bana söyle.

Sıtma aşısı, Moderna ve Pfizer tarafından kullanılan mRNA teknolojisinden oldukça farklı olan kendi kendini büyüten RNA veya saRNA kullanır. COVID-19’a karşı aşılar, alacağınız tüm haberci RNA’nın önüne enjekte edilerek çalışır. Ancak kendi kendini büyüten RNA, hücrelerimizin içinde kendini kopyalamak için tasarlanmıştır. Bu kopyala-yapıştır işlevi, teoride, her bir kişinin büyük bir bağışıklık tepkisine sahip olması için yalnızca küçük bir doz aşıya ihtiyacı olduğu anlamına gelir.

Bucala, “saRNA’nın replikasyon işlevi kritiktir, çünkü enfeksiyonu önleyen aşılar değil, enfeksiyonu önleyen aşılardır” dedi. Uygulanmayan mucize bir ilaç, asla onaylanmayan değersiz bir ilaçtan daha iyi değildir. “Pfizer ve Moderna aşılarının çok fazla mRNA’ya ihtiyacı var ve yapımı pahalı, bu yüzden ABD dışındaki birçok ülkeye ulaşmak daha yavaş” diye devam etti. “SaRNA ile aynı etkiye sahip olmak için malzemenin yüzde birini enjekte edebiliriz. Bu, yaygın bir hastalığa karşı ölçeklenmeyi kolaylaştırır. ”

Sonra kanser var. Bilim adamları, kanser için asla tek bir aşı tasarlayamazlar, çünkü kanser tek bir hastalık değil, genellikle vücutta ortaya çıktıkları yer için adlandırdığımız 100’den fazla hastalığın bir takımyıldızıdır. Peki ya bu yüzlerce kansere, vücudu belirli bir tümöre saldırması için eğitebilecek kendi terapilerimizle yanıt verebilseydik?

BioNTech’in kanser immünoterapi araştırmasının arkasındaki fikir budur. Şöyle çalışır: Her kanser hastası için BioNTech, genetik bir analiz yapmak için bir tümörden bir doku örneği alır. Şirket, bu teste dayanarak, hastanın hücrelerine o spesifik tümörün spesifik mutasyonuyla ilişkili proteinler üretmesini söyleyen, kişiye özel hazırlanmış bir mRNA aşısı tasarlar. Bağışıklık sistemi, vücuttaki benzer tümör hücrelerini aramayı ve yok etmeyi öğrenir.

Bu analiz ve tasarım döngüsü, BioNTech ve Moderna’nın Çinli bilim adamlarının SARS-CoV-2 dizilimini hızlı bir şekilde analiz etme, saldırı için başak proteini belirleme ve etkili bir terapi yapma yöntemlerinden çok da farklı değildir. BioNTech’den Özlem Türeci, “COVID’den mRNA üretme ve üretme konusunda öğrendiğimiz her şeyin, kullanıma hazır kanser tedavilerimizdeki çalışmayı çapraz dölleyebileceğini umuyoruz,” dedi. Şirket şu anda melanom, meme kanseri ve yumurtalık kanseri de dahil olmak üzere “temelde her katı kanserde” kişiselleştirilmiş aşılar için klinik denemelerde bulunuyor. Kuzey Carolina Üniversitesi araştırmacıları tarafından Molecular Cancer dergisinde 2021’de yapılan bir analiz, bu kanser tedavilerinin son yıllarda yavaş geliştiğini, ancak COVID-19 buluşunun kanser aşılarındaki “umut verici” klinik deneylerle aynı zamana denk geldiğini belirtti. “Yakın gelecekte kanser immünoterapisi için mRNA aşılarının hızla ilerlemesini öngörüyoruz” sonucuna vardılar.

3. Kendi Şansımızı Yaratıyoruz

Mart 2020’de Baylor Tıp Fakültesi’nde aşı bilimcisi olan Peter Hotez, mRNA teknolojisinin COVID-19’a karşı yarışı kazanacağını düşünmedi. İddiası, son zamanlarda veziküler stomatit virüsü veya VSV adı verilen değiştirilmiş bir çiftlik hayvanı virüsü kullanarak Ebola’ya karşı şaşırtıcı derecede başarılı bir aşı geliştiren ilaç şirketi Merck üzerineydi. Ancak Merck, umut verici yeni teknolojisi klinik deneylerde başarısız olunca COVID-19 aşılarını bıraktı.

Hotez, Merck’in başarısızlıklarını bilim hakkında kritik bir ders ve mRNA hakkında uyarıcı bir hikaye olarak görüyor. “Bir salgın için çalışan teknoloji bir sonrakinde işe yaramayabilir ve siz deneyene kadar neyin işe yaradığını bilemezsiniz,” dedi. ben mi. Bu yüzden mRNA aşılarını mucize olarak adlandırmak için çok erken olduğunu söylüyorum. Bir sonraki hedefe karşı çalışmayabilirler. ”

MRNA’nın en büyük savunucuları bile konuyu kabul ediyor. Pfizer’dan Dormitzer bana “Bu sihirli bir mermi değil ve her şey için mükemmel değil” dedi. BioNTech’teki ortakları da aynı fikirde. Türeci, “mRNA’nın her şey için kutsal kâse olduğunu iddia etmiyorum” dedi. “MRNA’nın şaşırtıcı derecede başarılı olduğu hastalıklar ve olmadığı yerlerde hastalıklar olduğunu göreceğiz. Bunu her bulaşıcı hastalık için tek tek kanıtlamalıyız. ”

mRNA, önümüzdeki on yılda veya hiçbir zaman büyük bir ikinci perde üretmeyebilir. Belki de bilimsel kuruluş, teknolojinin salgında benzersiz şekilde basit bir düşmandan yararlandığı sonucuna varacaktır. Hotez, “Koronavirüs, modern zamanlarda gördüğümüz en kolay aşı hedeflerinden biri olabilir” dedi. “Attığımız neredeyse her şey işe yaradı.”

Belki şanslıyız. Ancak şans hazırlıkların aşağısındadır. Koronavirüs, yalnızca bilim bunu kolaylaştırdığı için kolay bir hedefti. Dört yıl önce, Arap Yarımadası ve Güney Kore’de Orta Doğu Solunum Sendromu salgınının ardından NIH, Vanderbilt Üniversitesi, Dartmouth Koleji ve diğer kurumlardan 18 bilim adamı, koronavirüsün en dikkat çekici özelliğinin şekli ve davranışının ayrıntılı bir incelemesini yayınladı. : başak proteini. Bu makale, virüsün gizemlerini ve güvenlik açıklarını, kimse bu küçük patojenin yakında dünyayı kapatacağını bilmeden çok önce çözdü. 2017 tarihli makalelerinde tahminen sonuçlandırdıkları “çalışmalarımız, koronavirüs aşılarının yapı temelli tasarımı için bir temel sağlıyor.” Bu dedektiflik çalışması olmasaydı, mRNA buluşu gerçekleşmemiş olabilirdi.

Bugünün aşıları bilimin başarılarından olduğu kadar başarısızlıklarından da üretildi. Araştırmacılar onlarca yıldır HIV için uygulanabilir bir aşı tasarlamak için mücadele ediyor ve birçok gözlemci bu alanı çıkmaz bir yol olarak görüyor. Ancak yeni bir makale, bu tekrarlanan başarısızlıkların HIV aşısı araştırmacılarını, sentetik mRNA ve Johnson & Johnson aşısına güç veren viral vektör teknolojisi gibi garip ve kanıtlanmamış aşı tekniklerine çok fazla zaman ve para harcamaya zorladığını iddia ediyor. Makaleyi yazan MIT ekonomisti Jeffrey E. Harris, klinik deneylere kadar ulaşan COVID-19 aşılarının yaklaşık yüzde 90’ının “HIV aşısı denemelerinde test edilen prototiplere kadar izlenebilecek” teknolojiyi kullandığını yazdı. Bir HIV aşısı başarılı olsaydı, arkasındaki şirketin büyük kazanacağına işaret ediyor. Bunun yerine, aşı alanındaki tüm rakipler toplu başarısızlıktan öğrendiler ve kolektif bilgeliğe katkıda bulundular. HIV aşılamasının birçok yanlış başlangıcı, yeni teknolojilerin patlamasına neden oldu ve aşıların olası yeni altın çağının başlamasına yardımcı oldu.

4. İlerleme Ağacı

Rekor kıran aşı geliştirme sürecimize iyi şanslar diyebiliriz. Ya da ona gerçekte ne olduğu diyebiliriz: bilimin dünyadaki temel rolü için çınlayan bir onay.

NIH’den Mascola, “Beş yıl önce, mRNA hakkında cehalet halindeydik,” dedi. “Ve bundan beş yıl sonra, şu anda başka bir cehalet durumunda olduğumuzu öğreneceğiz. Bu yüzden mRNA çok güzel bir bilimsel hikaye. Pek çok araştırmacı, hayırsever, devlet kurumu ve şirket, ilk tepkileri marjinal olan bir teknoloji üzerinde büyük bir risk aldı. Ve birlikte nasıl çalıştırılacağını anladılar. ”

Bilimsel ilerlemenin bir benzetmesi olarak, bazen bir ağacın yaşam döngüsünü hayal ediyorum. Temel bilimsel araştırma, çeşitli tohumlar eker. Bu tohumlardan bazıları tamamen başarısız olur; araştırma hiçbir yere gitmiyor. Bazı tohumlar küçük çalılara dönüşür; araştırma tamamen başarısız olmaz, ancak çok az değer üretir. Ve bazı tohumlar, bilim adamlarının, şirketlerin ve teknoloji uzmanlarının toplayıp hayatımızı değiştiren ürünlere dönüştürdüğü bol meyveli yüksek ağaçlara çiçek açıyor. Yıllardır mRNA teknolojisi çalı gibi görünüyordu. 2020 yılında tam anlamıyla çiçek açtı.

İlk aşamalarda bir hata mı yoksa bir devrim mi yerleştireceğinizi bilemezsiniz. Devrim olsa bile, ne tür olduğunu bilemezsiniz. Pfizer, yalnızca tamamen farklı bir virüsle savaşan tarihi yazmak için gribe karşı çalışma potansiyeli nedeniyle mRNA araştırmasına atladı. Ancak bu belirsizlik riski, tam da ABD gibi ülkelerin daha temel bilimi ve oldukça yeni araştırmaları teşvik etmelerinin nedenidir.

Su birikintisi araştırmalarından çığır açan teknolojiye kadar mRNA’nın zaferi bir kahramanın yolculuğu değil, kahramanın yolculuğudur. Katalin Karikó’nun mRNA teknolojisinin işe yaraması yönündeki zorlu çabaları olmasaydı, dünyada Moderna veya BioNTech olmazdı. Devlet finansmanı ve hayırseverlik olmasaydı, her iki şirket de 2020 aşılarından önce iflas edebilirdi. Bilim insanlarını garip yeni alanlarda çığır açmaya zorlayan HIV aşısı araştırmalarındaki başarısızlıklar olmasaydı, teknolojinin nasıl işlemesi gerektiği konusunda hâlâ karanlıkta kalabiliriz. Birkaç yıl önce koronavirüsün başak proteininin sırlarını açığa çıkaran uluslararası bir bilim adamları ekibi olmasaydı, geçen yıl onu yenmek için bir aşı tasarlayacak kadar bu patojeni yeterince bilmiyor olabilirdik. mRNA teknolojisi birçok kaynaktan doğmuştur.

Kaynak link